Für mich würde diese Planung davon abhängen was du von den Orten schon kennst und wie routiniert du mit dem Reisen in den USA bist.
Machbar ist das natürlich alles, die Frage ist halt wie sinnvoll ist das aber letztlich ist das ja dann deine Entscheidung.
Ich würde mich den anderen Florianern anschließen und dir eher raten nur eine Küste zu bereisen wenn du nur 3 Wochen zur Verfügung hast. Bei dem was du alles planst wirst du kaum mehr machen können als aus dem Autofenster die vorbeiziehende Landschaft zu bewundern und das wäre echt schade. Ich persönlich würde alleine für New York, Washington und Philadelphia schon 1.5 bis 2 Wochen einplanen denn in allen drei Städten gibt es massenweise richtige Top Sehenswürdigkeiten. Von daher würde für mich auch ein Flug nach Miami Sinn machen denn für die Sachen dazwischen wirst du eh nicht mehr viel Zeit haben. Das ganze läuft dann allerdings auch eher auf einen reinen Städtetrip raus.
Um vielleicht ein besseres Gefühl für den Zeitbedarf zu bekommen würde ich dir empfehlen eine konkrete Liste zu machen von den Sachen die ihr an den verschiedenen Orten sehen wollt. Key West würde ich auf jeden Fall machen wenn ihr noch nie da wart. Da ist schon die Fahrt dahin meiner Meinung nach was besonderes.
Buchen würde ich alles von Deutschland aus. Die Dauer für die du den Mietwagen gebucht hast gibt ja auch vor wann du in Miami bist und gegebenenfalls nach Las Vegas fliegst und bei der kurzen Zeit die du hast wirst du wahrscheinlich eher nicht flexibel sein können.